GA黄金甲

　　关键词: 人类基因组打算 基因 基因组 精准医学 疾病分类学 

　　提要：“人类基因组打算」剽个拥有划时期意思的大科学计整齐经实现整整十年了。十年来，基因组科学的发展逐步形成了一个新的明确指标：精准医学。将来生物医学基础和临床科学的发展就是要整合基因组生物学新的学科前沿，使用新的概想和技术，不休整合和堆集临床资源，凝练大的科学问题，规划和启动大科学项目，实时地、有效地为全社会提供“从尝试室到病床”、“从尝试室到家庭和幼我”的卫生与健全保险。社会必必要迅快意识和接受新知识、启发新的机造、给科学界以有效的反馈，充分地利用这些前沿钻研成就。 

　　1. “人类基因组打算”是拥有划时期意思的大科学打算 

　　今年，是“人类基因组打算”（The Human Genome Project，HGP）颁发实现十周年。选择2003年实现这个打算其实既不是由于这一年第一幼我类基因组的测序工作的确达到了“终点”，也不是人类基因组序劣装实现版”的现实实现功夫。这个日子的选择首先是为了留想沃森（James Watson）和克里克（Francis Crick）在《天然》（Nature）上颁发了他们的驰名科学论文，发现DNA双螺旋结构五十周年。其次也是感激沃森博士这位推动这一巨大打算执行的早期辅导者和持续支持者。他曾在1989~1992年担任国度人类基因组钻研中心（National Center for Human Genome Research at the National Institutes of Health）的主任，也就是此刻NIH国度基因组钻研所（NHGRI）的前身。最后才是这一打算就完玉成基因组测序而言的确已近尾声，剩下的有限信息也不及以扭转已有的科学结论。 

　　一次性解读人类基因组全数DNA序列是在80年代初由一些有远见高见的科学家们集体提出的。固然其原因是多方面的，但是根基上能够综合为以下三点。第一是DNA测序技术和有关分子生物学技术日趋成熟。随着DNA双螺旋结构的解析，自七十年代起，生物化学家们发了然一系列的沉要分子生物学技术，蕴含DNA测序、寡聚核苷酸合成、DNA杂交、分子克隆、聚合酶链式反映（PCR）等。尤其是80年代初荧光象征法DNA测序仪的研发和靠近问世。第二是生物医学发展的火急需要。未知基因序列的不休解读，遗传疾病有关变异的定位克。Positional cloning），新转录因子和信号传导通路的不休发现，都使DNA测序技术和需要被推到了科学界关注的焦点。当各人都在争取基金，打算测定自己感兴致的基因时，一个沉要概想的提出赢得了宽泛的支持：与其说各测个的基因，不如集中攻关测定全基因组的序列。集中攻关的特点就是能够使操作专业化和规；。尤其是在技术飞快发展的情况下，非专业的技术操作不仅浪费资源，在落后平台被迅快裁减时，非专业的操作也肯定会被迅快裁减。这个准则在DNA测序领域一向合用至今。另表，其时遗传学和基因组学等学科的发展也遇到了新的瓶颈。好比对全基因组遗传图谱和物理图谱的火急需要，对打片段DNA克隆的火急需要等。第三是启动国际合作，调动全球各方资源的必要性。好比，人类基因组钻研会涉及到世界列国的人类遗传资源，与其说在美国集中网络（固然美国是个移民国度，但是就人类学的尺度而言，异地取样往往是不被接受的），不如让这些国度直接参与一个共同的合作项目，同时他们所代表的国度还能够给与资金的支持。 

　　1983年和1984年美国DOE（能源部）和NIH（卫生总署）别离组织了有关领域科学家，进行了启动大规模人类基因组测序打算可能性的钻研，这就是HGP的酝酿阶段[1,2]。有几位科学家这两个会议都参与了，好比目前仍是美国系统生物学钻研所所长的胡德博士（Leroy E. Hood）和华盛顿大学退休教授欧森博士（Maynard V. Olson）。胡德博士辅导的团队后来成功研发并贸易化了荧光DNA自动测序仪[3]，欧森提出了STS（Sequence tagged site）的概想[4]并辅导他的团队用新发现的酵母人为染色体（Yeast artificial chromosomes）为资料开启人类基因组精密物理图谱造作的先河。1987年HGP的智库颁发了《测定和绘造人类基因组图谱》的汇报，颁发HGP进入具体执行阶段。1988年美国国会通过了DOE和NIH关于启动HGP的申请，两家重要赞助者也和谈共同支持HGP。五年后，人类基因组遗传图谱造作实现，第一代荧光自动测序仪顺利问世，HGP则进入真正的规；莼袢〗锥。国际“人类基因组打算”结合体最终由美、英、法、德、日、中六国逾千名科学家的现实参加，用时十五年，耗资十数亿美元共同实现。 

　　 HGP的成功并不是无意的。它不仅是科学发展的必然，也是科学身分具备和机遇逐步成熟的体现？蒲Х⒄怪辽僖弑杆母龈矸郑喝瞬庞肟蒲枷搿⒓际跤氤⑹圆街琛⒆试从胨夭淖橹⒅卫碛胂钅恐葱。固然成功与这四个身分都系息息有关，但是各自的权沉却有所分歧。人才与科学思想的提出无疑是首要的。大科学项目尤其必要有权威、有能力的辅导者，和一代既能实事求是地工作，又能协调共进的坚定支持者[5]。此表，基因组学应属于分子生物学领域，其学科的真正起点，是1953年DNA双螺旋结构的发现和70年代初期DNA序列解读技术的发现。因而，也能够说HGP是五十年来性命科学与技术发展的最沉要结晶。实际还证明这一打算实现了“以大科学打算带头学科发展”的新战术，也颁发了科学发展“以科学假说为基础和以自由索求为大局”科研准则“一枝独秀”时期的终结。一种新的大局——“发现导向的科学钻延妆从此诞生，而性命科学的复杂性刚好为这条新思路提供了最有力的脚注。各类“组学”（Omics）钻研的鼓起就是这一大局的有力证据。若是能将这些组学技术与以科学问题为指标的大科学项目结合起来那就更是“借助东风了”。 

　　HGP的成功还在于充分调动和利用了当局、社会、企业的力量。由于当局主导和支持了这一打算，科研成就和技术研发又为企业注入了新的知识产权，也为企业发展提供了明确的方向。因而，据有关统计和评估，十几年来，HGP为美国社会创造了超过200倍的经济回报，超过30万个工作机遇。同时也实现了在有关高科技领域的持续性主导。好比DNA测序领域、高端分子检测领域、生物信息领域、生物造药领域等等。美国的民营企业（好比Celara Genomics）也已经与HGP成功竞争，不仅测定了果蝇基因组，也测定了幼鼠和人的全基因组序列，获得很好的科学、经济与社会成效。只管这两方面的致力似乎有些浪费资源，但最终“官”和“民”的竞争还是达到了和解。这一竞争归根结底对科学、社会和企业的蓬勃发展还都产生了正能量。 

　　2. 基因组生物学的路线图：从基因组到精准医学 

　　HGP是一个预计斥资30亿美元的大科学项目（现实花销很难估计，但因该只是预期的1/3左右），在三十年后的今天来看也是个不幼的数字。不仅能够与1939年美国斥资20亿美元（相当于260亿2013年美元的价值）造作原子弹的“曼哈顿打算”媲美，也能够与斥资254亿美元（1973年美元价值）的“阿波罗登月打算」伫艳。据最新的估计，HGP为美国所创造的经济效益已经达到一万亿（1trillion）美元[6]。更沉要的是这一打算将来的价值体现还在不休持续。 

　　那么，这样一个大型科学钻研打算是若何得到当局的支持并真正产生了这样大的社会效益呢？究其原因是它不仅满足了科研界的普遍需要，同时也顾及到全社会的共同利益。首先，大型科学打算必须拥有普遍的引领性，亦即可杏注可控、可实现的科学性。HGP正是这样一个打算，以高质量测定一幼我的基因组为具体指标，以发展DNA测序技术和规；僮魑苛，以国际合作为成功保险。这样的打算和治理模式显然也合用于其它物种的基因组打算和人类基因组多态性的深刻钻研。其次，大型科学打算要拥有可打算性，打算的主体是人才与技术。HGP的现实辅导者好多是来自于其他领域，他们的可信赖度来自于做事件始终如一的汗青纪录。好比英国的苏斯顿博士（John Sulston，获2002年度诺贝尔生理或医学奖）和美国的瓦特斯顿博士（Robert Waterston）被选为HGP基因组测序的重要辅导者，别离辅导了英国和美国最大的测序中心，他们早年其实是钻研线虫生物学的专家。其三是大科学项目要始终如一，亦即拥有阶段性和可操作性的指标，不能是盛开式的（Open-ended）或了局无法量化的。当然，所谓的量化不是用文章和专利的几多，造就学生的几多来衡量，而是用社会效益来衡量，由独立征询机构来调研和汇报的。最后是统理和执行的艺术。HGP不仅要有一个明显的路线图——科学领域发展的路线图往往是指钻研活动的终极指标和操作过程——并且还要有共同的准则和执行规划。好比，HGP驰名的“百慕大准则”（Bermuda Principles）要求所有测序数据必须在产出的24幼时之内投放到公共数据库里，使宝贵的数据得到现实和实时的共享。 

　　成立HGP科研成就与社会利益的关系，以及为；ず秃胙镎庑┏删秃屠嫠闪⑵鹄吹乃痉ūＯ障低扯贾凉爻烈。没有这些利益的保险，利益也就不存在。在美国，科研成就和社会利益保险关系的成立能够追忆到驰名的Bayh-Dole Act，亦即1980年美国通过的知识产权法（ P.L. 96-517, Amendments to the Patent and Trademark Act）[7]。这项司法旨在；だ醋杂诘本肿暄谢蜓蟹⒒鹪拗路腔窭橹陀仔推笠挡龅姆⑾肿ɡ，来激励产生在钻研领域、幼企业和成熟企业之间的知识产权让渡、合作与合伙。中国科学家固然参加了HGP，承担了1%的工作，但是HGP在中国社会所产生的现实效益也极度有限，好比技术研发成就不多，专业性企业寥寥等。除了华大基因钻研院和GA黄金甲还在分歧的治理框架下（民营与处所当局支持vs. 国度基金与科学院的通例支持）追求不休发展表，国度南、北基因组中心的发展皆面对谁来“再输血”（持续支持）的问题。就一个追求对人类科学进取和社会发展有所贡献的大国而言，若何利用科研基础和实力，为技术密集型企业提供实用技术和知识产权，值得国人深刻思虑和实际。 

　　无论若何，HGP的传奇还在以惊人的声势和快率持续着。早在HGP实现之前，时任NIH基因组钻研所所长的考林斯博士（Francis Collins）就提出了“从基因组结构到基因组生物学，再到疾病生物学和医学科学”的路线图，意在以最快的快率将这一打算所产生的成就转移到产生经济和社会效益上。发现第一代荧光自动测序仪的驰名科学家胡德博士也曾提出4P（Predictive预测, Preventive预防, Personalized个性化 & Participatory参享）医学的思想，旨在指引基因组学成就的具体利用。2011年美国基因组学与生物医学界的智库又颁发了《迈向精准医学：成立生物医学与疾病新分类学的知识网络》，宣示基因组学的钻研成就和伎俩若何能够促成生物医学和临床医学钻研的交汇，从而编织新的知识网络。现已退休的华盛顿大学欧森博士是唯逐一位既参与了草拟1987年“人类基因组打算”宣言性汇报，也参与了这个精准医学汇报撰写的科学家。他对精准医学的诠释是：“个性化”其实就是医学实际的正常大局，而分子水平信息的正确使用则会使医学更精准，因而成为恰如其分的主张性描述。他学医出身的博士后，也是目前NIH基因组钻研所所长的格润博士（Eric Green），在坚定地实际着欧森三十年以来的一贯思想：大科学项目肯定要始终如一、要有直接造福于社会的主张性。只有这样，主流科学家、当局、社会和民多能力坚定地支持这样耗时十数年、耗资几十亿、集科学思想与技术集成为一体的大科学项目。 

　　实现精准医学必要在两个大领域——基础生物医学与临床医学——成立现实的转化钻研和缜密的接轨机造。我们已经看到了诸多“转化中心”的成立，我们也看到了各类“转化钻延妆的启动。只管目前精准医学还不是一个具体的学科和大项目，但是在这个科学思想框架下的蓝图已经规划好了。《迈向精准医学：成立生物医学与疾病新分类学的知识网络》的汇报已直接建议了几个可执行大项目，好比“百万人美国人基因组打算”、“糖尿病代谢组打算”、“露出组钻研（Exposome）打算”等。就百万人基因组测序而言，其单纯的DNA测序价值就应该在10亿美元以上。鉴于英国的医学临床资源规范并且丰硕，首相卡梅伦去年斥资一亿英镑率先就启动了“十万人基因组测序打算”？杉，只有是能够直接造福国民的科学打算，对谁来讲都是“乐而为之”。 

　　然而，只管精准医学的提出同时给基础钻研和临床钻研指出了共同发展之路，但是他们面对的挑战和问题却各有分歧。 

　　3. 基础生物学的发展与基因组生物学的新境界 

　 基于基因结构和序列变动的基因组学钻研无疑必须转入到以生物学和医学主题命题为指标的钻研；蜃檠Ъ际鹾凸婺；奶氐憬嵋涣⒑胙，大数据、复杂信息、新概想和新知识等等，都在不休地催生新的科研思路和新的思想境界。从“DNA到RNA再到蛋白质”和各类“组学”钻研，最终将汇集在一个或者数个生物学命题下（好比癌症、代谢疾病、脑发育与认知、生殖力的可塑性等），形成一种整合性、更高档次的“数据—信息—知识”消化和理解过程。二十多年前胡德博士提出的“多系统生物学”启发了新的思想和步骤，但是他并没有将其钻研内容具体化、思想框架化。只管他思想的追随者们开发了好多高通量技术，产生了好多蛋白质-蛋白质相互作用的数据，基因表白关联数据，还开发了网络分析步骤等，但是一个既宽容，又有序的思想框架还是跃然纸上，或隐或现。 

　　首先，基因组学在新局势下已经实现了从基因组学（以DNA序列为钻研主体）到基因组生物学（以生物学命题为钻研主体）再到基于谱系的基因组生物学（以生物谱系，如哺乳动物为钻研主体）的“凤凰涅磐”。目前已经没有人再会来品评基因组学就是“测测DNA序劣妆了。近几年来，基因组学钻研的职能和视野都有了长足的拓展，DNA测序技术已经达到了一个新的平台：利用根基成熟，通量和价值根基安稳。将来会有诸多的基因组序列在名目繁多的理由下，被不休测定，大数据的迅快堆集也成为必然。不外，地球上物种之多，科学发展之不休，DNA测序项目还会层出不穷，技术的研发和改革还会持续。那么基因组学领域自身的革命性变动会在哪里呢？答案是多方面的，好比人类基因组在从前500代（如果20年为一代人）里堆集的群体多态性会在将来的五年内全数找出来，这些多态性与人类疾病的关系也会在将来的十年里根基搞明显，模型哺乳动物（好比幼鼠和大鼠）基因组的有关信息也会被逐步全数获取。又好比，DNA测序能够用来确定DNA分子上的各种化学建饰，这些化学建饰能够用来评价基因表白调控机造；DNA测序能够用来评估染色体的构象，而染色体构象与个别发育和细胞分化都亲昵有关；DNA测序能够用来钻研单个细胞的基因表白，而单细胞里单个基因的表白是基因职能调控的最根基信息；DNA测序能够用来评价染色体的物理状态，好比核幼体的定位和组分（如组蛋白）蛋白质的化学建饰等，这些信息与基因在高档次的调控有关？杉，DNA测序将不再停顿在测定基因组自身的序列和多态性，会延长到其它有关“组学”领域的钻研。 

　　其次，我们至少要在五个分子和细胞生物学层面上思考基因组生物学的发展和钻研内容。第一是“信息流”（Informational Track），它一连“中心法令”的思想框架，重要钻研对象是DNA、RNA和蛋白质序列信息，由遗传密码来解读。它的有关钻研领域蕴含分子遗传学、分子进化和基因组结构等。只管基因型与表型的关系从传承来讲是遗传学的钻研内容，但是越来越多的表型被分到可塑性的钻研领域。大样本量的钻研也必然要与生态学结合在一路。单一地将基因变异（编码部门）与复杂的生物学景象有关联是不成能真正解决沉要生物学问题的，其内容更不是金-威尔森（King-Wilson）在1975年提出的“两个调控水平”假说（单一的基因调控区假说，以为基因调控序列决定基因调控的分歧，从而导致近缘物种间的表型分歧）[8]。信息流的钻研素材重要是基因组DNA序列和基因组的群体多态性，这些多态性的特点是它们的相对有限性和不变性。好比，人类基因组间的序列差距约莫是1/500，而这些分歧时时是以分歧的频率被统一个群体来共享的；痪浠敖，若是我们测定了一个群体中一万个个别的基因组，这个群体的未知多态性就会所剩无几了。第二是“操作流”（Operational Track），它的钻研对象蕴含生理学、细胞生物学和分子生物学钻研的重要尝试内容和生物学命题。操作流是个比力复杂的系统，它蕴含了以DNA（Epigenomic，表观基因组学）、RNA（Ribogenomic，RNA组学）、蛋白质（Proteomic，蛋白质组学）为主体的各类穿插交错的调控机造，对应的是这三个已经成立起来，但是信息流以表的“组学”。第三是“平衡流”（Homeostatic Track），重要是药理学和生物化学等学科的钻研精华。平衡流蕴含三个根基部门：物质（Material）流、能量（Energy）流和信导（Signaling）流。沉要的物质流钻研对象蕴含血红素（好比，血红素与生物节律的关系）、生物激素（好比，成长激素与发育的关系）、神经递质（好比，生物递质与神经发育的关系）等等。沉要的能量流物质钻研对象蕴含dNTP、NTP、多聚磷酸、各类单糖、各类多糖等。DNA、RNA和蛋白质等作为重要细胞组分也会与能量流和物质流亲昵有关。我们对能量流的相识其实还是极度有限的，但是从另一个角度来说，其发展潜力也是极度巨大的。好比，人类的性命周期（发育、更年、衰老等）和生殖周期的生理学就是这个“流”所要钻研的部门根基内容。病理状态，好比人群中高发的代谢和神经退行性疾病等也在其中。信导流，也就是信号传导，显然已经是分子生物学家几十年来的钻研对象，勿须赘述。第四是“分室流”（Compartmental Track），它涵盖发育生物学、解剖学、性命发源等领域所涉及的主题科学问题。分室流将以单细胞和细胞群为钻研对象，揭示细胞分化、个别产生和发育、组织形成等分子机造。由于性命发源是由单一到复杂，由单细胞到多细胞，所以分室流也将揭示性命发源和细胞器形成等分子机造。干细胞钻研也是属于分室流钻研的领域，重要是在分子水平上诠释胚胎、诱导干细胞、特定组织干细胞等的差距和若何诠释干细胞的天然产生、诱导产生、定向分化和异常分化。同时，也要成立测定干细胞分化定向性和定向分化潜能的维持和诱导成分。第五是“可塑流”（Plasticity Track），重要是钻研表型和行为的可塑性。前者席卷生态学与环境生物学的钻研内容，后者蕴含神经生理和生理学等钻研内容在分子水平的命题。这两个可塑流的分支有关系吗？为什么要将它们放在一路来钻研？这里仅举一个例子，这就是生物节律之一的休眠，例如哺乳动物常见的蛰伏（如黑熊）和夏眠（如热带蝙蝠）。蛰伏其实是一个由中枢神经系统参加的自动行为，也是一个复杂的生理过程，同时又受环境成分的严格造约。动物的迁徙和休眠行为在进化的框架下，寂仔趋同进化也有趋异进化，也拥有相当强的表型和行为可塑性以及两者的交错和沉叠。揭开表型和行为的可塑性之谜显然不是单一的遗传和遗传多态性的问题，是要集成性命科学各个领域的最新成就和技术。 

　　此表，这个“五流”是否涵盖了性命科学的全数呢？答案是注定的，不能。由于知识在不休高快堆集，科学要不休发展和提高，概想和理论必须不休更新。但是，就目前科学界可能容忍的变量和参数而言，这“五流”的关联已经足具挑战性了。性命科学钻研根基上有两个极端：单一化和复杂化。单一化的钻研是分子生物学家最津津乐路的：例如相互作用和信号传导的钻研。复杂化呢，还没有先例。“五流合悟”可能就是一个具体尝试。我们从前对机械式的道理关注过多，对复杂而拥有可塑性的性命景象的钻研却极度欠缺。从前，这类景象被抽象地归为“表观遗传”和“环境成分”了。这个界说是极度不“科学”和可称经典“鸵鸟心态”。随着科学和技术的发展，我们能够逐步来面对现实了。 

　　再则，无论若何，性命是个整体，性命的最幼单元细胞也是一个整体，就连基因这毕性命编码的最幼职能单元也是有分歧的序列和相互作用原件组成。因而，“五流合悟”不仅势在必行，并且是唯一前途。那么，若何将分歧的“流下（内）身分”关联起来呢？单一的孰沉孰轻和孰本孰末，显然是不成能援手我们解决底子问题的。至少五个根基时、空、量、域等参数要思考，好比：（1）信息流：等位基因的主次之分和群体传递；（2）操作流：可量化的过程、了局和可传递性；（3）平衡流：量化物质的基数、噪音、阈值和能量水平；（4）分室流：量与功夫、空间的关系；（5）可塑流：量、功夫、空间、互换、水平和可进建性等。 

　　最后，性命科学钻研的真正挑战在于若何将这些基于分歧概想界定的，由分歧技术和步骤获取的，被分歧领域科学家们所网络的，停顿在各个分歧理论和信息层面上的知识编织成一个有机的网络或系统。而这刚好是就是性命的特点，也能够说是揭示性命性质的终极蹊径。生物医学钻研与临床医学实际的精准度也正是由这些钻研学科前沿的进取来决定的。 

　　 4. 中国性命科学若何“自立于世界民族之林” 

　　中国科学家在1999年当令参与了HGP，并承担了1%的工作。后来还参与了有关的国际性的基因组钻研打算，好比“人类单倍体型图打算”和“千人基因组打算”等。但是这些科学打算地参加并没有在中国科学界和社会引起“波澜”，中国性命科学界迄今也没有启动足够规模、拥有划时期科学意思的大项目，国度也没有启动可能让苍生公共振奋的大科学打算。 

　　性命科学将来发展的根基趋向还是了如指掌的。要实现利用的精准，首先是丈量技术的精准。DNA测序已经精确到单个核苷酸，因而单细胞和单分子（或超微量）技术，将会引领将来体内技术的发展。DNA测序、质谱、微流控、CCD摄像、微纳加工等技术的国内空缺都亟待添补。其次是数据的获取、组织和综合挖掘能力的建设。中国的超等推算机运算能已经能够展示为当先国际水平，但是现实的领域利用水平却时时落后于国际同业水平。美国的NCBI和欧洲的EBI都是有着近30年汗青的生物信息中心，我们没有；国际性大型文件网络和检索库都在不休扩张和更新，我们没有。第三是临床和天然资源的堆集。我们能够重新起头。最后是大项主张策动和执行，我们在钻研和堆集经验。 

　　值得乐观的是中国科学家颁发的论文数这些年来不休攀升，显然与我国的科研投入有关。“一国之下，万国之上”的局面其实也有诸多隐情。好比，中国科学家的国际合作心灵远在国际同业之下。其原因无表乎是单元和幼我排名的纠结、称谢中赞助单元排名的纠结、文章影响因子的纠结、无休止和无尺度评审的纠结等等。挣扎在这些似乎无法脱节的“泥潭里”，科学家们向往将来、策动将来和为将来而奋斗的表情是若何状态呢？ 

　　 参考文件： 

　　[1] DELISI C. The Human Genome Project: The ambitious proposal to map and decipher the complete sequence of human DNA. American Scientist. 1988, 76: 488-493. 

　　[2] DULBECCO R. A turning point in cancer research: sequencing the human genome. Science, 1986, 231, 1055-1056. 

　　[3] SMITH L M , SANDERS J Z , KAISER R J , et al. Fluorescence detection in automated DNA sequence analysis. Nature, 1986, 321:674-679.

　　[4] OLSON M V, HOOD L E, CANTOR C, et al. A common language for physical mapping of the human genome. Science, 1989, 245: 1434-1435. 

　　[5] COOK-DEEGAN R M. The Gene Wars: Science, Politics, and the Human Genome. W W Norton and Company, Inc., 1994. 

　　[6] TRIPP S, GRUEBER M. Economic impact of the Human Genome Project. Battelle Memorial Institute, 2011. 

　　[7] SCHACHT W H. The bayh-dole act: selected issues in patent policy and the commercialization of technology. CRS Report for Congress, 2012.

　　[8] KING M C, Wilson A C. Evolution at two levels in humans and chimpanzees. Science, 1975, 188:107-116. 

　　(转载自《天然杂志》第35卷 第5 期)