GA黄金甲

　　髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤之一
，拥有WNT、SHH、G3和G4四个分子分型
。其中SHH-MB的产生源于hedgehog信号通路持续激活引起幼脑颗粒神经元前体细胞过度增殖
，由于其内部异质性强、病人预表态差很大等临床问题
，目前尚不足有效的靶向医治步骤
。N⁶-甲基腺苷（N⁶- methyladenosine, m⁶A）是哺乳动物mRNA最常见的表观转录象征
，可能调节RNA出核、降解和翻译等多个RNA代谢过程
，并通过靶向特定信号通路调控神经发育等多个生物学职能
。团队前期钻研发现RNA m⁶A甲基化可调控幼鼠幼脑颗粒神经元的增殖与分化（Genome Biology, 2018）
，但RNA m⁶A甲基化是否参加SHH-MB肿瘤的进展过程还不甚明显
，因而系统发展表观转录组钻研对SHH-MB肿瘤诊断及医治拥有沉要意思
。 

　　近日
，GA黄金甲（国度生物信息中心）宋述慧团队与医学科学院基础医学钻研所佟伟民教授团队、北京天坛医院刘丕楠教授团队结合揭示RNA m⁶A甲基转移酶METTL3通过调控Sonic hedgehog通路中PTCH1和GLI2 m⁶A甲基化推进SHH亚型髓母细胞瘤（Sonic hedgehog signaling-medulloblastoma, SHH-MB）进展
，并以“METTL3 regulates m⁶A methylation of PTCH1 and GLI2 in Sonic hedgehog signaling to promote tumor progression in SHH-medulloblastoma” 为题在Cell Reports 正式颁发
。该钻研初次报路了SHH-MB 中
，m⁶A甲基转移酶METTL3表白升高导致了肿瘤中PTCH1和GLI2 RNA m⁶A甲基化水平升高
，使得hedgehog信号通路过度激活
，进而推进了肿瘤的进展
。 

　　团队发现m⁶A 甲基转移酶METTL3在SHH-MB中过表白
，与预后呈负有关
。通过肿瘤组织的m⁶A-seq发现SHH-MB肿瘤中多个转录本的甲基化建饰出现异常
，且高甲基化的转录本与hedgehog信号通路高度有关
。体表尝试证明METTL3通过催化m⁶A调控髓母细胞瘤细胞的增殖和迁徙、推进细胞凋亡
。通过敲低METTL3前、后的髓母细胞瘤细胞系进行的m⁶A-seq及分子水平的钻研
，发现METTL3的重要作用底物是hedgehog信号通路中的两个主题因子PTCH1和GLI2
，并且通过调控RNA降解和翻译的方式、滋扰抑癌基因PTCH1和原癌基因GLI2的表白
，进而造成hedgehog信号通路的持续激活
。随后
，通过原位裸鼠成瘤尝试证实
，METTL3缺失可能减缓SHH-MB进展
，耽搁幼鼠生计期
。同时
，利用病人起源的SHH-MB肿瘤原代细胞发展的药物尝试证明METTL3特异性抑造剂STM2457亦能够有效地杀伤SHH-MB肿瘤细胞
。以上了局均提醒METTL3有望成为SHH-MB医治的潜在靶点
。 

　　该钻研初次说明SHH-MB肿瘤进展的表观转录调控机造
，同时证明METTL3拥有成为SHH-MB全新医治靶点的潜在可能
，为开发有关医治战术提供了沉要思路
。 

　　该钻研得到中科院青年创新推进会、中国医学科学院医学与健全科技创新工程等项主张赞助

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，北京天坛医院刘丕楠教授和GA黄金甲宋述慧钻研员为论文共同通讯作者
，基础医学钻研所张至玮博士、北京基因组钻研所滕徐菲博士、北京天坛医院赵赋副钻研员和基础医学钻研所马春卉助理钻研员为论文的共同第一作者
。

　　论文链接

METTL3通过调控PTCH1和GLI2 RNA m⁶A甲基化推进SHH-MB的发展过程