GA黄金甲

血管衰总是心血管疾病产生的重要驱动成分，而心血管疾病是导致全球老年人丁殒命的首要原因。哈钦森-吉尔福德早衰综合征（Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS）是一种罕见的、由LMNA基因突变引起的儿童早衰性疾病，患者阐发出加快的全身性衰老，其中进行性的血管病变尤为凸起，常因心肌梗死或宽泛性动脉粥样硬化等心脑血管并发症早夭，均匀寿命仅约14.5岁。持久以来，由于不足可能在体表复现人类血管复杂三维结构及体内病理特点的模型，深刻钻研人类血管衰老的内涵机造面对挑战，这也严沉造约了有效血管；ふ绞醯目。

2025年11月28日，国度生物信息中心与GA黄金甲动物钻研所合作，在Developmental Cell在线颁发了题为“Vascular organoid model of Hutchinson-Gilford progeria syndrome uncovers repression of the SRF pathway in premature aging”的钻研论文。该钻研利用基因编纂和人多能干细胞定向分化技术，初次成功构建了仿照HGPS的人类血管类器官（Blood Vessel Organoid, BVO）模型。该模型在三维尺度上高度沉现了HGPS患者血管系统的多种病理特点。通过多组学整合分析，钻研揭示了转录因子SRF（Serum Response Factor）的表白下调是驱动血管早衰的一个主题事务，为过问衰老有关切血管疾病提供了新的潜在靶点。

传统的二维（2D）细胞造就模型难以仿照血管的立体结构与体内微环境，无法真实反映血管发育和疾病过程中的复杂细胞间相互作用。钻研团队利用基于第三代高容量腺病毒载体（HDAdV）的基因编纂技术在人胚胎干细胞（hESC）中引入HGPS致病突变（LMNA c.1824C>T, p.G608G），并诱导其分化为自组织形成的3D血管类器官（BVO）。与野生型相比，HGPS BVO成功沉现了一系列典型的早衰病理特点，蕴含早衰蛋白（Progerin）的堆集、显著的核膜内陷、基底膜结构不陆续以及血管樊篱职能受损。尤为关键的是，该模型成功仿照了血管新生能力的衰退，阐发为内皮细胞顶端丝状伪足削减、血管出芽长度缩短及增殖能力降落。同时，HGPS BVO内还陪伴着DNA危险标志物（如γH2AX）增长、细胞凋亡增多及线粒体状态与职能异常等表型。此表，钻研团队进一步构建了融合血管与神经胶质细胞的血脑樊篱类器官（BBBO），证实上述病理特点在脑血管模型中同样存在，提醒HGPS引起的血管职能阻碍拥有普遍性。

为解析HGPS血管病变的分子机造，钻研人员对血管类器官进行了转录组测序分析，发现HGPS BVO中下调的基因重要富集于血管发育、血管天生及细胞表基质组织等通路。通过转录因子结合基序富集分析，钻研人员锁定SRF为调控这些下调基因的主题转录因子。钻研团队在多个层面验证了这一发现：在HGPS BVO及从中分离的HGPS血管内皮细胞中，SRF蛋白水平显著降低；值妥贴心的是，在天然衰老的非人灵长类动物自动脉组织中，同样观察到了SRF的显著下调，批注SRF表白降落是一种跨物种守旧的血管衰老标志。

职能获得与缺失尝试批注，在野生型血管内皮细胞中敲低SRF，足以沉现核膜异常、DNA危险堆集及血管天生受损等HGPS有关表型。反之，在HGPS血管内皮细胞和HGPS BVO中过表白SRF，则能有效改善细胞核状态异常、降低DNA危险水平，并成功复原受损的血管天生能力与血管樊篱齐全性。

在分子机造层面，钻研人员利用基因组水平的CUT&Tag和ATAC-seq技术绘造了血管内皮细胞的全基因组SRF转录因子DNA结合及染色质盛开性图谱。了局显示，在HGPS细胞中，SRF在其靶基因位点的结合显著削减，且这些位点陪伴着染色质可及性的降低；焐，SRF通过直接结归并维持下游关键促血管天生基因（如参加VEGFA-VEGFR2信号通路的组分、CDH2、CCN1等）调控区域的染色质盛开状态，从而驱动血管发育与维持法式。SRF的缺失导致这些关键基因的表白被抑造，进而引发血管职能阻碍与衰老。

该钻研初创性地利用人源血管类器官模型系统揭示了早衰性血管病变的分子机造，确立了SRF在维持血管稳态和延缓血管衰老中的关键作用。该成就不仅为理解人类血管衰老提供了壮大的三维钻研平台，也为开发针对早衰症及增龄性心血管疾病的防治战术提供了沉要的理论凭据和潜在的过问靶点。

HGPS血管类器官模型揭示SRF通路在血管衰老中的作用机造

国度生物信息中心张维绮钻研员（Lead contact）、GA黄金甲动物钻研所刘光慧钻研员和曲静钻研员为该论文的共同通讯作者。国度生物信息中心博士钻研生孙晓燕、硕士钻研生车姗姗、博士后王恒超和副钻研员范艳玲为该论文共同第一作者。

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